Science：代谢物重塑和癌症进展综述

编译：东莨菪碱，编辑：谢衣、江舜尧。

糖类助于塑(也称糖类助于编程语言)是恶连续性的构造。随着对生质体学复杂连续性的探究增高，我们对糖类复杂连续性的重上新认识也在大幅降偏高。生命中间的糖类异质连续性对开发运用糖类不同之处的疗法上新方法提借助于了过关斩将。值得注意研究并成果断定，在前列胰脏并成效流程中所，的糖类特连续性和一般而言时会频发相反。即使是在同一个病人或检验建模中所，原发和转回连续性前列胰脏也有完全相同的糖类构造。本文流行病学了前列胰脏糖类领域的值得注意观点，助于点注目前列胰脏蓬勃发展流程中所糖类的相反，以及如何运用这些电子邮件来制定更为好的疗法手段。

细胞质糖类的轻巧相反考虑到了的组织内周围环境参量和土壤的所需。在前列胰脏中所，恶连续性细胞质时会声势浩大该各种细胞质以外源连续性和内源连续性的波形来取得糖类适应环境该连续性（所示1）。其中所一些适应环境该连续性启动了除去流程，另一些增进了恶连续性细胞质的土壤，使其更为严重关键性途径抑止剂的制约。大多数前列胰脏糖类研究并成果都集中所在病理或检验建模中所仔细观察到的的环境因素。因此，词“前列胰脏糖类”和“糖类助于塑”常被用来表示在相对增殖的或恶连续性肿瘤中所仔细观察到的一组共享的除此以以外。Warburgeffect是一种在氧气共存下一直一般而言催化中间体和果糖分泌的effect，是许多增殖恶连续性肿瘤和癌变自主性管控细胞质的糖类构造。如果恶连续性肿瘤对Warburgeffect或其他排斥除此以以外造并成了固定的诱发，同时非恶连续性细胞质适应环境该其抑止功用，就也许借助于现疗法机时会。

先进的糖类统计分析技术和越来越多的对体以外糖类的注目断定，极为有应当对糖类助于塑顺利完成更为生动的研究并成果。首先，细胞质所需许多与非恶连续性的组织相同的除此以以外和适应环境该连续性，这断定仅仅仅仅有糖类活动毫无疑问地涵盖。其次，随着糖类环境因素监测结果的电子邮件增多，现在暗示，的糖类是异质的。因此，糖类构造和毛病在所有前列胰脏中所都不是恰当的。这与针对恶连续性肿瘤较厚上值得注意的糖类毛病的疗法上新方法的可变是恰当的，仅仅限于抑止叶醇剂和其他药品。仍要，随着病程从癌前出血蓬勃发展为局限连续性的、病理可见的恶连续性再到转回连续性前列胰脏，细胞质糖类环境因素和诱发也在大幅相反。探究前列胰脏的糖类并判别糖类构造，所需对糖类环境因素随时间的相反有一定集中的探究。暗示哪些糖类活动容许细胞质最大限度地土壤和增殖，以及这些活动如何在前列胰脏中所被曾一度启动时，是极为有价值的。上新借助于现的观点是，前列胰脏的上新陈糖类是轻巧的且根据周围环境的完全相同而相反的，一些最有希望的疗法小分子完全相同于均匀栖息于首当其冲连续性中所背书细胞质土壤的除此以以外。本文流行病学了并成效中所糖类无关的值得注意本质，并特别注目了大幅相反的糖类诱发与疗法机时会的关连。

非恶连续性的组织的肾脏特异连续性糖类环境因素是细胞质官民各种因素综合功用的结果。这些各种因素仅仅限于表征基因序列型学管控的管控借助于来、细胞质都由、的组织结构以及在某些但会还仅仅限于共生透生质体种群，完全相同的组织制约各种因素及糖类环境因素也完全相同(所示1)。糖类紊乱游离的组织特异连续性中间体，缓冲体以外参量。灵长目的禁食应该激游离营养成分的组织的营养成分分解，肝脏的生内酯功用，以及神经系统和其他肾脏的内酯耗费。探究的组织特异连续性糖类环境因素是探究前列胰脏糖类的助于要坚实。

最初阶段的频发是受到许多现代的组织的糖类管控的，这解释了前列胰脏糖类异质连续性的两个仔细观察结果。首先，虽然很较易通过管控借助于来构造识别，但他们保留了亲本的组织的核苷醇构造，因此在同一肾脏中所造并成了的比在完全相同肾脏中所造并成了的更为类似。一项对数***顺利完成归入的研究并成果发掘出，起源的组织是尽快DNA乙基化和管控借助于来方式上的主要各种因素。同一肾脏的组织的管控借助于来构造类似连续性比完全相同肾脏的组织的类似连续性大。其次，尽管完全相同的癌变以完全相同的方式助于塑糖类，但是表达借助于来癌变的的组织也时会制约糖类助于塑的执行。生命MYC癌变在活体中所的表达借助于来是一个较好的比如说。转基因序列MYC在肝和肠胃中所均可游离糖类相反，但在肠胃中所启动时谷氨胺胺糖类质和在肝中所启动时谷氨胺胺合并成。因此，根据致瘤涡轮各种因素而不是的组织；也来对顺利完成归入，也许时会掩盖的组织的许多现代糖类正常所随之而来的糖类不同点。

的组织的起源和蓬勃发展周围环境也尽快了潜在的除去表型序列否时会造并成了前列胰脏的频发。后代连续性前列胰脏肉瘤就是这种现象的一个比如说。在这些癌症中所，病征基因序列型了抑止基因序列中所的近缘表型序列，当其他表型序列频发表型序列、纠正或呐喊时，病征就时会身患前列胰脏。对于当代的抑止基因序列TP53，在缺少近缘表型序列的病征中所，近缘表型序列造并成了的前列胰脏的组织栖息于与散发TP53表型序列的前列胰脏有所完全相同。这断定TP53表型序列的结果一般来说发育周围环境。

一些糖类酶质是抑止位点，这意味着继承一个表型序列表型序列的病征在易感细胞质中所遗留下另一个表型序列时时会身患前列胰脏。但只有一小部分细胞质易感。尽管糖类酶质琥珀醇脱氢酶质（SDH）值得注意，但该复合质核苷醇的近缘表型序列仅仅在少数手部造并成前列胰脏，仅仅限于神经内分泌的组织（副神经节瘤），消化道上腺（嗜铬细胞质瘤），以及胃和小肠（中枢神经泌尿系统瘤）。值得注意，广泛表达借助于来的富马醇硫化质酶质（FH）的近缘表型序列时会造并成了基因序列型连续性平滑肌瘤病和消化道细胞质癌，这是一种子宫，皮肤平滑肌瘤和消化道癌的后代性疾病，对其他类似无易感连续性。其他前列胰脏是由先天连续性糖类错误造并成的，糖类酶质的双表型序列表型序列造并成了糖类参量的失调，但前列胰脏仅仅限于每种酶质特有的的组织。

这些性疾病中所的组织特异连续性的坚实亦然不可信。一种也许连续性是，糖类酶质表型序列造并成了恶连续性所需的分子层次是的组织特异连续性的。也就是说，一些的组织也许游离适应环境该连续性中间体以受到限制的频发，或者也许只有少数细胞质子类通过除去声势浩大该糖类紊乱。另一种也许是，大多数细胞质根本无法忍受这样的紊乱，只能通过衰老或遇害来应该对，而不是顺利完成除去。这些少见的后代连续性前列胰脏肉瘤很助于要，因为它们给予了探究的组织特异连续性上新功能的比如说，通过这些上新功能，细胞质对基因序列型尽快的糖类毛病做借助于中间体，以及为什么这些中间体仅仅限于某些但会的频发。

糖类助于塑是前列胰脏的一个标志，造并成了前列胰脏频发的表型序列使细胞质取得背书细胞质存留、逃避免疫监视和浸润连续性土壤的糖类特连续性。这一本质对于有着以细胞质自主性方式缓冲糖类战斗能力的当代亚硝酸食盐位点来说现在得不到了较好的证实。但迄今为止还不可信这些表型序列对于建立背书频发的糖类特连续性否应当。一些缺少的现代抑止位点和癌变的之后表型序列，但一直有着与非恶连续性的组织不同点泛化的糖类特连续性。透明细胞质状消化道细胞质癌(CCPAP)是一种的现代的偏高级别消化道脏。这些的糖类组学构造查看分解应该激、糖类质被抑止以及真核细胞DNA和RNA纠正。然而，一项详细的分子统计分析标示出，点表型序列和拷贝数变异的DNA差担较偏高，没病情恶化连续性非同义表型序列，以及比如说非恶连续性消化道脏的DNA乙基化方式上。CCPAP也许包含亦然未发掘出的应在表型序列，或者此表型序列在病理可监测前就消失了。但另一种也许连续性是，潜在的糖类紊乱现象掩盖了当值得一提的是型序列的制约。例如，慢连续性真核细胞上新功能精神上也许造并成了透明细胞质消化道细胞质癌(ccRCC)中所最类似的表型序列抑癌变von Hippel-Lindau (VHL)的环境因素遗留下。真核细胞上新功能精神上时糖类质的积累可以抑止相反VHL的诱发游离位点-α (HIF-α)的交联，形并成一种比如说VHL遗留下的假诱发正常。

在癌前出血中所描述糖类反常有着过关斩将连续性。首先，这些上会不被病理注意，因此有关其糖类的手抄本有限;对于那些未能仔细观察到亲本的组织不同点的研究并成果，也许共存偏见。其次，全身糖类制约患癌风险，也许制约癌前出血的糖类。许多流行病学研究并成果报告了肥胖和前列胰脏中间的连系，一项对90多万美国人顺利完成的大型前瞻连续性统计分析发掘出，体助于指数最高的病征前列胰脏遇害赴援增高了50%以上。前列胰脏与肥胖、糖尿病和其他糖类紊乱的连系上新功能是多各种因素的。但是因为这些癌症时会制约整个身体的上新陈糖类，所以在癌前出血中所很难识别特定的亚硝酸食盐除此以以外。尽管共存这些过关斩将，但仍有一些上新功能研究并成果被路透社，糖尿病也许通过慢连续性肝功能对核苷醇平衡的制约，增高生命坏死KRAS变异的Hz。此以外，高饱和营养成分菜肴可以加强人和活体癌中所MYC的核苷醇流程，增进细胞质增殖。

癌前出血一般来说于亲本的组织的特定糖类相反也有几个比如说。在活体中所，坏死腺泡细胞质中所对亚硝酸食盐连续性KRas的声势浩大该而顺利完成的糖类助于塑时会增进腺泡-导管天人（ADM），这是坏死导管胰脏（PDAC）的前体。癌变KRas在ADM频发前增高了乙胺丙酮酸质A（CoA）和活连续性氧（ROS）的技术水平，抑止这些环境因素可抑制ADM的频发。生命和活体的其他研究并成果报告了癌前结肠息肉的糖类相反，其中所一些在胰脏中所保留。糖类助于塑使在肝脏内中所表达借助于来MYC的活体肝癌消失。在20世纪，癌前出血期，MYC可增进醇向丙氨醇的除去，而晚期恶连续性出血则可使醇向果糖除去。

人们对筛选20世纪出血的生质体标记质极为感兴趣，糖类正常的相反在这方面也许很有用。在非的现代肠胃腺瘤浸润（AAHs）中所，癌前出血过度表达借助于来镁诱发运输酶2（SGLT2）。SGLT2不能运输类似的前列胰脏高分辨率示踪剂18氟-2-脱氧（FDG），因此，这些出血对于FDG-PET（正电子发射核磁共振）高分辨率而言不平庸。但SGLT可运用于乙基-4-脱氧-4-[18F]-氟-α-D-苷（Me4FDG）作为替代示踪剂，判别AAH和偏高级别肠胃胰脏。

关键性的毛病是20世纪的糖类相反否在频发流程中所造并成了了抑止病毒连续性的功用。肺炎的频发对20世纪糖类助于塑的某些方面很恰当。异柠檬醇脱氢酶质异构体-1（IDH1）和IDH2的表型序列造并成了糖类质D-2-烷基戊二醇（D-2HG），其抑止了仅仅限于酪氨酸在内的表征基因序列型酶质去乙基化酶质与5-乙基胞氮羟化酶质的10-11交叉（TET）后代。这些功用通过造并成了持续的酪氨酸和DNA乙基化以及损毁的细胞质分化，增进了急连续性髓系肺炎(AML)的频发。表征基因序列型effect也频发在有着相同表型序列的胶质瘤中所。在急连续性髓系肺炎中所，由于表型序列IDH抑止剂对人有治果，在前列胰脏病理展示借助于引人注意后，对这些表型序列酶质的相反一直共存。在活体中所，亚硝酸食盐神经母细胞质瘤Ras病毒亚硝酸食盐变就是指质(NRas)与zeste就是指质2 (Ezh2)的表征基因序列型缓冲加强子的表型序列来进行造并成了首当其冲连续性肺炎。Ezh2表型序列造并成了支链肝脏质-1（Bcat1）的表达借助于来加强。这种酶质通过使细胞质造并成了一个大的亮氨醇池，启动时雷帕抑止生素(mTOR)的胆土壤上新功能小分子，从而增进前列胰脏的频发。呐喊Bcat1可下降肺炎的频发，即使在缺少Ezh2表型序列的细胞质中所，过表达借助于来Bcat1时会增进NRas涡轮的肺炎的频发。这些研究并成果证明频发20世纪糖类助于塑的上新功能和疗法意义。

通过过度的细胞质增殖和更为多的表型序列，癌前出血并成效为恶连续性，造并成病理注目。关于前列胰脏糖类的许多知识来自于原发的、涵盖个体的组织的均匀栖息于首当其冲连续性。细胞质存留和增殖在从癌前出血蓬勃发展到病理可监测到的的流程中所的助于要连续性，解释了前列胰脏糖类研究并成果中所助于复借助于现的糖类特连续性。我们用词“聚合特连续性”来描述这些除此以以外，因为似乎是无数缓冲反常最终造并成了的频发。牵涉总能量造并成了 (仅仅限于Warburgeffect)、小分子合并成和分解催化反应管控的除此以以外上会被KRAS、TP53、MYC和许多其他的致瘤表型序列助于塑。也许这些除此以以外是应该运而生的，因为病理引人注意的没它们就不想借助于现。

应该运而生糖类除此以以外由比较丰富的养分质质如和给予。前列胰脏糖类中所的一个核心本质是，恶连续性细胞质通过启动时养分营养成分上新功能取得加强的自我养分战斗能力。这种细胞质自主性行为是由管控细胞质养分管控的排斥上新功能的表型序列所尽快的。在生命前列胰脏中所，启动时磷醇肌醇3激酶质(PI3K)波形途径的表型序列是最类似的。PI3K波形途径将土壤位点波形与合并成糖类的启动时连系在一同。这些表型序列通过将细胞质预设为养分吸收和合并成糖类的环境因素，下降对细胞质以外土壤位点的相反来增进无受到限制的土壤。容许细胞质感知养分可用连续性和总能量正常的上新功能表型序列也很类似。其中所仅仅限于STK11的失活表型序列，它编码方式丝氨醇苏氨醇激酶质LKB1。LKB1诱发腺苷5′-单磷醇（AMP）启动时酶激酶质，上会在总能量恶化的但会起到抑止合并成糖类的功用。土壤位点波形和养分有效连续性集中所于mTOR complex-1 (mTORC1)，它整合这些波形来诱发细胞核的生质体频发、酶质合并成和细胞质土壤所需的其他除此以以外。启动时mTORC1的表型序列在原发连续性浸润连续性前列胰脏中所很类似，在mTORC1的管控下，可加强对糖类除此以以外抑止剂的恰当连续性。

癌前蓬勃发展为前列胰脏，管控糖类的各种因素仅仅限于DNA和透周围环境。随着癌症的并成效，相提并论的类似亚硝酸食盐各种因素也也许给予多少完全相同的或许。例如，亚硝酸食盐的KRAS启动时运输酶GLUT1的表达借助于来，在充足时升高催化中间体赴援。在充足的必需下，这些表型序列不想随之而来任何特别的优势，但当缺少时，表型序列细胞质就时会剥夺野生型细胞质的培养借助于来质（比如）。在偏高必需下培养借助于来的野生型细胞质，选择GLUT1表达借助于来加强的细胞质，就仅仅限于自发取得KRAS表型序列的细胞质。这些发掘出断定，亚硝酸食盐表型序列随之而来的好处也许是由糖类周围环境尽快的。对于KRAS等亚硝酸食盐涡轮各种因素，在频发流程的20世纪频发表型序列，也许在周围环境养分质质运输损毁时，给予一种特殊的竞争者优势。在中所，亚硝酸食盐变KRas的持续表达借助于来通过引领转至增进小分子合并成的除此以以外来涡轮快速土壤。监测KRas和其他亚硝酸食盐变的糖类effect否在并成效为恶连续性的流程中所相反颇具一定意义。

随着的土壤，其他糖类特连续性也频发了相反，造并成了原发连续性糖类的显著异质连续性。这些完全相同的环境因素看借助于了恶连续性肿瘤中所分子异质连续性的制约以及透周围环境中所的不恰当（所示1）。这些各种因素的一般来说助于要连续性是一个活跃的研究并成果领域。一些研究并成果现在通过顺利完成糖类所示解统计分析，相符了细胞质异质连续性全域。在一项研究并成果中所，80多个肠胃恶连续性肿瘤系在相同的必需下培养借助于来，并常用13C示踪剂和其他监测手段仔细观察糖类环境因素全域。尽管所有的细胞质都来自恶连续性肠胃，但它们的糖类构造却引人注意完全相同。将这些构造与DNA、核苷醇组和酶组数据无关联，发掘出某些构造（例如，三羧醇循环中所的养分运用方式上）看借助于了单个的亚硝酸食盐涡轮各种因素，如KRAS表型序列或表皮土壤位点细胞位点(EGFR)。还有一些是由都由功用而非单一涡轮各种因素造并成的，还有一些则不能用癌变型来解释。另一项研究并成果得借助于了类似的得出结论，相符了一些展示借助于型与环境因素的无关连续性，但未能探究许多类似涡轮各种因素的可计算糖类构造。这些研究并成果断定，恶连续性肿瘤的糖类对多种表型序列和未知流程的组合并成极为恰当。

生殖细胞质表型序列的积累和选择倡议了前列胰脏的并成效。KRAS是生命肠胃胰脏最类似的亚硝酸食盐位点，但KRAS涡轮的形并成受其他基因序列表型序列的制约（所示2）。当STK11与致瘤KRAS混合时，STK11的表型序列可造并成了首当其冲连续性恶连续性构造，仅仅限于转回和疗法乙型肝炎。这种特殊的共表型序列正常也时会制约糖类。KRAS和STK11直接表型序列制约糖类，但两个基因序列的都由表型序列造并成了上原先糖类相反借助于现，仅仅限于对氮糖类和分解磷醇化（OXPHOS）的诱发加强。KRAS-STK11糖类环境因素在抑止基因序列KEAP1(kelch样的ECH无关酶1)中所被有利于粘贴，KEAP1编码方式了NRF2(核位点红细胞质2无关位点2)抑止分解核苷醇流程的差缓冲位点。这三种表型序列同时频发的趋势断定，KRAS和STK11表型序列所造并成了的糖类正常选择了KEAP1纠正所考虑到的加强抑止分解战斗能力的额以外适应环境该(所示2)。在病理前建模中所，这种抑止分解上新功能所需谷氨胺胺糖类质，使包含所有三种表型序列的对谷氨胺胺酶质抑止剂相对恰当。

有趣的是，KRAS和STK11的预示表型序列也时会造并成了PDAC，但其上新功能完全相同于肠胃癌。在活体PDAC建模中所，这些表型序列来进行功用，启动时了丝氨醇和乙基诱导s-腺苷磷醇食盐的合并成，后者是DNA乙基化的质子化。这造并成了在增进土壤的方式上中所DNA乙基化增高。在这些建模中所，抑止丝氨醇生质体合并成或DNA乙基转回酶质可下降土壤。

透周围环境也随着土壤而相反。透周围环境可以对恶连续性肿瘤施加压力许多非细胞质自主性的受压，仅仅限于养分和诱发、细胞质以外空间醇化、细胞质动质细胞和细胞质间相互功用反常。的蓬勃发展拒绝恶连续性肿瘤背负这些受压并暂时增殖。基因序列涡轮养分运输酶的表达借助于来，从多种养分；也(仅仅限于清除的酶质、回收的细胞质器和溃疡的碎屑)取得总能量的战斗能力，以及恶连续性肿瘤中间或恶连续性肿瘤与动质细胞细胞质中间的糖类来进行功用，都也许适度细胞质在透周围环境中所的适应环境该连续性。

这些细胞质自主性和透周围环境流程不仅仅制约中间的糖类不同点，而且造并成同一内周围糖类异质连续性。均匀栖息于实体瘤的并成效牵涉有着其他表型序列和分支进化土壤的细胞质的克隆扩增。对ccRCC病征的原发的多个周围顺利完成化学合并成发掘出，大多数的生殖细胞质取得连续性表型序列这不共存于所有周围。这就造并成了了有着细胞质自主性糖类effect的表型序列的周围多样连续性组合并成，仅仅限于VHL表型序列以及mTOR、PTEN和其他的克隆表型序列。这些组合并成对糖类的制约亦然不可信。在肠胃癌病征中所，尽管在多个周围共存细胞质表型序列，但在切除术中所注入13C的病征标示出借助于引人注意的周围糖类异质连续性。，均匀栖息于养分糖类方式上和糖类管控借助于来与均匀栖息于灌注不同点无关，断定透周围环境和细胞质展示借助于型来进行缓冲糖类。我们所需更为好的上新方法来审核生命前列胰脏的周围糖类环境因素，因为整个的糖类相反不同之处不恰当将受到限制糖类疗法的应该用。除非该相反是由树干表型序列造并成的，并且都能背负在此之后表型序列和周围环境各种因素的缓解功用，否则它也许不是一个有用的疗法小分子。

3 转回连续性癌

前列胰脏的遇害主要一般来说转回，而不是原发手部的均匀栖息于土壤。与转回连续性前列胰脏完全相同，均匀栖息于上会可以通过手术康复。播散连续性转回可造并成神经系统损害、肾衰竭、血栓形并成和其他潜在的致命性并发症。转回所需细胞质应该对一系列生质体学过关斩将，仅仅限于从原发逃脱，在循环中所存留，岸边肾脏定植以及在这些偏远手部土壤为。许多各种因素适度恶连续性肿瘤的转回。转回还看并成了完全相同于背书细胞质土壤的糖类拒绝，抑止这些活动可减少转回的扩散。

转回连续性种系统中间体始于原发中所可转回的细胞质的逃逸、肝脏或淋巴中所细胞质以外动质细胞(ECM)的交联、从原发周围环境的迁至以及免疫监视的逃避。糖类位点要么是通过容许恶连续性肿瘤取得与加强首当其冲连续性无关的细胞质自主性特连续性，要么是通过相反透周围环境来借助恶连续性肿瘤的转回。一个集中所的糖类环境因素是糖类活跃的恶连续性肿瘤拘禁二分解碳、果糖和其他有机醇;细胞质以外空间醇化;增进ECM的交联(所示3)。这牵涉到恶连续性肿瘤粘连的丰度下降，恶连续性肿瘤与毗连细胞质除去， ECM的酶水解酶质的诱发交联。

其他糖类适应环境该增进上皮-泌尿系统除去(EMT)，这是一种牵涉黏附丧失和迁至战斗能力加强的多位点细胞质正常。巯基5'-二磷醇（UDP）-6-脱氢酶质（UGDH）的相反癌变的启动时耗费了UDP-，造并成了SNAIL（一种增进间充质的核苷醇位点）的表达借助于来加强，并增高了前列胰脏的迁至和转回。天冬胺胺合并成酶质(Asns)都能将天冬氨醇除去为必需天冬胺胺，由于EMT无关酶天冬胺胺含铁过高，天冬胺胺的表达借助于来通过背书EMT增进乳腺恶连续性肿瘤的首当其冲和转回。在这些建模中所，呐喊Asns或系统地耗费天冬胺胺可下降肠胃转回。

原发透周围环境中所的糖类应该激也也许制约转回。内的偏高氧周围预示着转回的风险增高，并且HIF-1和HIF-2下游的核苷醇流程使偏高氧乳腺恶连续性肿瘤再一浸润和转回。恶连续性肿瘤快速耗费养分质质被普遍认为时会耗尽巨噬细胞质的和谷氨胺胺等油料，造并成了免疫监视周围环境不佳，并也许增高首当其冲连续性恶连续性肿瘤存留的机时会。

即使是小也时会将恶连续性肿瘤拘禁到肠胃中所，但这些细胞质中所只有小部分（0.01%）都能形并成转回连续性出血。这意味着转回的主要转折频发在逃出原发后。保住锚定后的抑止分解中间体适度转回战斗能力（所示3）。在培养借助于来的乳腺上皮细胞质中所，动质细胞剥离造并成了分解应该激，造并成了细胞质遇害，除非通过在磷醇糖类除此以以外中所造并成了催化反应的烟胺胺赖氨酸二核苷醇磷醇（NADPH）可以减轻应该激。这一除此以以外给予催化反应当量来除去ROS -解毒糖类质，如苯丙氨酸。在培养借助于来中所保住单层附着后，为了最大限度的恶连续性肿瘤土壤，所需一个分解催化反应使NADPH从细胞质质转回到真核细胞。在体以外，心悸的分解周围环境使抑止分解强攻并踏入制约转回效赴援的主要各种因素。在体以外，心悸的分解周围环境使抑止分解强攻并踏入制约转回效赴援的主要各种因素。通过抑止分解剂或细胞质内抑止分解除此以以外的启动时来抑止分解应该激，可增进异种再生卵巢癌和转基因序列卵巢癌、乳胰脏和肠胃癌的转回。然而，这不是所有的细胞质都更为严重分解应该激的制约，ROS在某些建模中所也许增进的转回。ROS的确切功用也许一般来说前列胰脏的分期和子类。

岸边肾脏定植是转回的另一个转折(所示3)。定植仅仅限于细胞质在静止不动的透转回溃疡中所的存留，并助于上新启动时土壤，从而造并成了病理上引人注意的大转回。肾脏增进转回溃疡的倾向是可变的，肝、肠胃、脑、骨是许多前列胰脏的助于要转回手部。一些原发前列胰脏倾向于转回到特定的肾脏，这种关连称为肾脏向连续性。通过淋巴管和心悸从原发手部驶向岸边肾脏适度尽快哪些周围环境最易频发转回，但恶连续性肿瘤的糖类所需与肾脏周围环境中间的相互配合也适度的频发。活体肠胃泌尿系统液中所大量醇增进乳腺恶连续性肿瘤α-内酯戊二醇的合并成，从而通过相反α-内酯戊二醇的酶质脯氨胺-4-羟化酶质诱发胶原交联。细胞质以外动质细胞中所过量的胶原交联降偏高了肠胃背书乳胰脏转回的战斗能力。一般来说于其他质子化，转回连续性卵巢恶连续性肿瘤更为喜欢糖类，这也许可以解释为什么它们经常转回到所含营养成分的大网膜营养成分夹。在活体中所，防止糖类从位处的营养成分细胞质转回到卵巢恶连续性肿瘤时会下降转回土壤。糖类分解也背书某些恶连续性肿瘤对肿瘤的定植。在这些建模中所，肿瘤内的生质体活连续性胆汁醇通过Yap(yes-associated protein)介导的核苷醇助于编程语言诱发糖类分解，抑止Yap或糖类分解可下降肿瘤转回。值得注意，三阴连续性乳胰脏依靠糖类分解来依靠反常的Src活动，从而增进转回。

原发连续性内恶连续性肿瘤的糖类异质连续性可以缓冲的整体转回效赴援和肾脏向连续性。生命气管恶连续性肿瘤的一个亚群表达借助于来糖类运输酶CD36，它通过输入糖类顺利完成分解。CD36的表达借助于来是这些细胞质高效转回肿瘤的应当和充分必需。在一个活体乳胰脏建模中所，恶连续性肿瘤展示借助于借助于制约转回手部的异质连续性糖类特连续性，转回到肝脏所需抑止病毒Hif-1醇脱氢酶质激酶质-1(Pdk1)，它增进对诱发的适应环境该。在生命卵巢癌中所，脑转回两口所含与分解磷醇化无关的基因序列集，在活体建模中所抑止分解磷醇化可下降向神经系统而不是肠胃的转回。这些发掘出断定特定的糖类适应环境该增进了卵巢癌的肾脏向连续性。这些发掘出断定特定的糖类适应环境该增进了卵巢癌的肾脏向连续性。值得注意在卵巢癌中所，单羧醇运输酶-1（MCT1）的表达借助于来界定了有着高转回效赴援的细胞质亚群。在病征；也的异种再生质和同基因序列建模中所，MCT1相反的果糖运输容许卵巢癌细胞质依靠细胞质内pH和分解催化反应赴援，背书磷醇糖类除此以以外和减轻分解应该激。

转回细胞质驶向岸边肾脏和借助于现大转回中间的暂时性期差别很大。仅仅当将已故供者的肠胃再生到免疫抑止的病征体以外时，才仔细观察到胶质母细胞质瘤向肠胃转回，这断定免疫活连续性宿主的暂时性期不相符。恶连续性肿瘤如何在长时间暂时性期间存留还不完全可信。当用体以外选择来鉴别有着免疫毛病的恶连续性肿瘤时，这些展示借助于借助于比如说干细胞质和祖细胞质的静态正常。在活体胰胰脏建模中所，从已建立的中所替换并成亚硝酸食盐连续性Kras，发掘出有一部分细胞质存留并都能繁殖。一般来说于kras表达借助于来的细胞质，这些暂时性细胞质展示借助于借助于加强的OXPHOS，并且抑止OXPHOS可以下降病情恶化。虽然这个建模没审核转回，但它确实断定暂时性期间糖类诱发的相反。一旦暂时性细胞质开始增殖，牵涉生质体量同化的合并成糖类除此以以外也许被启动时，从而背书向大转回的并成效(所示3)。大转回瘤中所胆土壤糖类网络否完全相同于原发值得有利于研究并成果。

4 抑止病毒糖类毛病

传统观点普遍认为包含可概括的、固有的糖类不同之处。但到迄今为止为止，这一想法还没造并成了对生命前列胰脏有着广泛和可计算的糖类麻醉药。上述观点断定，恶连续性肿瘤的糖类是轻巧且异质的，都能声势浩大该前列胰脏蓬勃发展流程中所频发的相反。那么，我们应该该如何原则上考虑潜在的糖类相反，以便有利于研究并成果和开发上原先疗法上新方法呢?

一个少见但关键性的干预机时会牵涉基因序列界定的糖类相反，这些相反适度除去。最直接的比如说是糖类酶质的表型序列，它永久连续性地相反细胞质糖类，增进恶连续性的形并成。迄今为止，AML中所的IDH1和IDH2表型序列最能暗示这一方式上。这两种基因序列的干细胞质表型序列都时会造并成了细胞质对由此造并成了的糖类相反造并成了自主性和持久的诱发。这些都是抑止病毒疗法的欣赏人的切入点。等位展示借助于型IDH1和-2抑止剂在AML病征中所的病理现在得不到证实，迄今为止正试所示顺利完成实体的病理检验，除了其表征基因序列型effect以外，D-2HG还抑止的现代糖类网络中所的酶质。这些酶质仅仅限于造并成了谷氨醇以合并成苯丙氨酸的肝脏质，使IDH表型序列的胶质瘤更为严重谷氨醇消除和分解应该激加强的制约。这也许为IDH1和IDH2表型序列给予疗法机时会。

FH和SDH表型序列也时会造并成躯干糖类反常。这些表型序列游离了TCA天数的永久连续性助于组，并在病理前建模中所造并成了了许多糖类相反。除了在TCA循环中所的功用以外，SDH和FH毛病的癌中所偏高技术水平的琥珀醇和富马醇损害就是指助于组DNA的重建。这种重建除此以以外所需相反内酯戊二醇的酪氨酸去乙基酶质KDM4A和KDM4B。与D-2HG一样，琥珀醇食盐和富马醇食盐在高浓度下抑止相反α-内酯戊二醇酶质，仅仅限于KDM4A和KDM4B。缺少FH和SDH的恶连续性肿瘤中所无效的DNA重建使它们对抑制DNA重建的药品恰当。

研究并成果糖类助于编程语言在抑止药连续性正常中所的功用也也许造并成了上原先病理机时会。取得连续性疗法压制是造并成了前列胰脏无关遇害的一个主要各种因素，而糖类相反也许造并成了疗法压制。通过不可逆的非表型序列上新功能在细胞质毒连续性疗法中所存留的耐受性药品的持久细胞质就是一个比如说。在各种细胞质毒连续性疗法和前列胰脏子类中所，这种持久正常相反于苯丙氨酸过分解质酶质4 (GPX4)，一种糖类过分解质酶质。抑止GPX4时会游离持久连续性细胞质中所糖类过分解和遇害，并减少对细胞质毒麻醉药有压制力的的病情恶化。

在某些但会，恶连续性肿瘤和透周围环境中间的糖类相互功用增进了疗法压制。非小细胞质肠胃癌的糖类特连续性可以通过助于组动质细胞细胞质游离对EGFR抑止剂的乙型肝炎连续性。恶连续性肿瘤分泌的果糖游离位处的并成纤维细胞质分泌肝脏内土壤位点，启动时恶连续性肿瘤上的细胞位点丝氨醇激酶质c-MET。因此，即使在EGFR抑止剂共存的但会，恶连续性肿瘤也能依靠亚硝酸食盐波形。PDAC细胞质还运用透周围环境增进乙型肝炎。PDAC游离的细胞会内电磁辐射造并成了细胞会内拘禁脱氧胞苷，竞争者连续性抑止化疗药品吉西他滨，减少其。

有些药品造并成全身糖类effect，使疗法中间体复杂化。PI3K抑止剂抑止脊柱和其他的组织的营养成分，造并成了给药后血糖升高和坏死抗生素拘禁。抗生素激增启动时了中所的PI3K波形，受到限制了PI3K抑止剂对土壤的功用。将活体放有偏高营养成分、生内酯菜肴中所，可减缓预示PI3K抑止的肝功能和抗生素拘禁，从而降偏高PI3K抑止剂对土壤的。

在前列胰脏并成效晚期的研究并成果中所，恶连续性肿瘤对OXPHOS的诱发增高。如上所述，如上所述，体以外经历亚硝酸食盐连续性Kras曾一度撤药的活体PDAC细胞质所需OXPHOS才能从暂时性中所恢复。在慢连续性肝细胞质连续性肺炎中所，对venetoclax（抑止凋亡酶B细胞质淋巴瘤2（BCL-2）的抑止剂）的取得连续性乙型肝炎牵涉真核细胞质量增高和OXPHOS加强。抑止OXPHOS可降偏高培养借助于来质中所和体以外的venetoclax恰当连续性。分解磷醇化还可增进急连续性髓连续性肺炎活体建模对阿糖胞苷的抑止糖类功用。阿糖胞苷管控后的细胞质和已有的有着阿糖胞苷天然抑止连续性的细胞质都标示出借助于加强的分解磷醇化。阿糖胞苷对AML荷瘤活体的疗法保留了偏高技术水平OXPHOS的细胞质，并且阿糖胞苷乙型肝炎细胞质对OXPHOS抑止剂恰当。迄今为止亦然不可信为什么细胞质在前列胰脏并成效流程中所对分解磷醇化的诱发加强，以及在所有但会其潜在上新功能否相同。然而，这种表现形式的糖类助于塑值得有利于研究并成果，在活体建模中所有着有效的分解磷醇化抑止剂迄今为止正试所示顺利完成第1阶段病理检验。

直接影响这一除此以以外在许多其他的组织中所是如此助于要，OXPHOS抑止剂的疗法站内否能够长三?这是一个悬而未决的毛病。值得注意路透社的OXPHOS抑止剂对培养借助于来的恶连续性肿瘤的毒连续性比未除去的细胞质或其他有着糖类特连续性的恶连续性肿瘤更为强，这使得它们都能补足OXPHOS的损毁。令人鼓舞的是，这些药品还能抑止活体体以外易感的土壤，常用的剂量在短期内有着良好的耐受性连续性。迄今为止，我们还不知道否可以在大型动质和生命身上持续给药，以及药品对脊柱、脊柱、神经系统和其他耗氧肾脏的副功用。

类似的毛病也借助于现在其他助于塑的途径上，这不涵盖。谷氨胺胺营养成分是体以外培养借助于来的恶连续性肿瘤的一个都由构造，20世纪尝试常用谷氨胺胺小分子(DON)在体以外抑止病毒这一糖类除此以以外。DON通过抑止以谷氨胺胺为质子化的多种酶质，杀死恶连续性肿瘤，但对中枢神经和其他的组织有着毒连续性，受到限制了其病理运用。但是值得注意DON的一个小分子，JHU083，是一种在透周围环境中所被启动时的前药，有所改善了疗法站内。在同基因序列活体建模中所，该药品显著减少了细胞质对谷氨胺胺的耗费，抑止了恶连续性肿瘤的土壤，增高了透周围环境中所T细胞质对谷氨胺胺和其他养分质质的可运用连续性。这造并成了了强劲的抑止免疫，造并成了消失。

将糖类麻醉药应该用到病理实践中所，最有也许从药品中所想得到的病征的相符是一个毛病。即使有特异的、有效的、耐受性良好的抑止剂，中间的糖类异质连续性也使这一流程变得困难。迄今为止迫切所需都能更为好地计算治果的生质体多种子类，一些糖类环境因素研究并成果并成效查看了几种也许的除此以以外。首先，IDH1-和IDH2表型序列体中所2-HG的积累是一个少见的比如说，其中所糖类质直接标示出了亚硝酸食盐的涡轮各种因素和潜在的疗法手段(所示4)。质子磁共振波谱可以无创2-HG在IDH等位展示借助于型胶质瘤中所的丰度，通过纵向2-HG校准计算癌症并成效和疗法中间体。在病理检验中所，诊断时可监测到2-HG的可分层做等位展示借助于型IDH抑止剂。

但是，大多数糖类麻醉药缺少生质体多种子类，常规分子统计分析（例如DNA和RNA化学合并成）上会被证明不足以值得一提的是糖类。但是糖类示踪剂可以原位审核的糖类（所示4）。13C示踪剂可以养分质质，例如和果糖，从而断定完整的糖类除此以以外。在非小细胞质肠胃癌病征和活体体以外静脉滴注13C -果糖，发掘出有转回的倾向，这所需活体体以外相反于MCT1的果糖运输。标记有13C的示踪剂也可以通过常用超电磁辐射磁共振高分辨率(MRI)顺利完成无创仔细观察，如在醇和果糖中间转回的超电磁辐射13C。在生命癌中所，分级与MCT1表达借助于来及施打过超电磁辐射13C 的醇后13C 果糖高分辨率无关。MCT1抑止剂正处于病理开发阶段，这些研究并成果提借助于了相符哪些病征将从中所给与的上新方法。

仍要，上原先PET探针标示出了跟检验疗法无关的糖类的不同之处。尽管18-FDG现在在病理学中所广泛常用了40年，但它还没被用作计算对特定糖类疗法的应该答效果。一种上原先探针18F-BnTP，在中所的累积与其对OXPHOS的相反程度并成正比。在活体肠胃癌建模中所，无论否营养成分18FDG，18F-BnTP显像都能计算OXPHOS抑止的恰当连续性。因为持续顺利完成谷氨胺胺酶质抑止剂检验，监测谷氨胺胺营养成分的PET示踪剂值得注意在前列胰脏中所广泛应该用。中所，谷氨胺胺酶质都能将谷氨胺胺除去为谷氨醇，谷氨胺胺酶质抑止剂减少谷氨醇增高谷氨胺胺。在活体乳胰脏建模中所，在谷氨胺胺酶质抑止急连续性期后，用PET和其他上新方法都都能监测到这些相反。

阐述

值得注意关于前列胰脏糖类的研究并成果主要注目于审核人和活体透周围环境中所的糖类环境因素。这使得人们对间的糖类异质连续性有了更为多的重上新认识，扩展了糖类相反的全域，超越了在培养借助于来中所主导糖类的当代除此以以外。证词还断定，糖类环境因素随着前列胰脏的并成效而演变，在疗法压制和转回的或多或少下借助于现了上原先相反关连。未来的研究并成果应该有利于探索这些上新借助于现的糖类相反，并设计借助于针对这些相反的疗法上新方法。这将所需检验建模，并且该建模都能容许研究并成果者除去和操纵助于要的细胞质亚群，例如暂时性的持续连续性细胞质和转回种系统中间体中所关键性点的细胞质。本文还计算了在体以外审核和二阶生命前列胰脏糖类环境因素的上新方法，仅仅限于糖类组学、同位素研究并成果和糖类高分辨率方面的有利于并成效。这些研究并成果最终将使病理学家都能根据病征特定的糖类相应疗法手段。

许多现代借助于处：

Faubert B, Solmonson A, DeBerardinis RJ. Metabolic reprogramming and cancer progression.Science. 2020 Apr 10;368(6487). pii: eaaw5473. doi: 10.1126/science.aaw5473.